12 золотых правил GCP для исследователей

Предисловие

Принятая повсеместно концепция ответственности исследователя при выполнении требований Качественной клинической практики – Good Clinical Practice (GCP), излагаемая ниже, относится ко всем испытаниям новых лекарственных средств на людях. Она также может быть применена к любым другим клиническим испытаниям, способным оказать влияние на здоровье и безопасность человека.

Весь комплекс требований GCP упрощенно изложен в виде 12 основных правил GCP, которые представлены не в порядке важности, но выполнение которых, является наиболее существенным для соответствия GCP.

Исследователи, которые будут выполнять все рекомендации, данные в этой книге, достойны заслуженного уважения как со стороны инспекторов и Уполномоченных на то регуляторных органов, так и у представителей спонсоров исследования.

Исследователи, которые не согласятся с предлагаемыми рекомендациями, возможно, никогда не будут больше задействованы в проведении испытаний новых лекарственных средств.

Требования, описанные в этой книге, основаны на правилах GCP, выработанных Международной Конференцией по Гармонизации - International Conference on Harmonization (ICH). Эти правила были приняты Уполномоченными на то регуляторными органами и фармацевтическими компаниями Европы, Америки, Японии и других стран мира.

Правила GCP могут показаться утомительными и некоторые аспекты их выполнения могут восприниматься как бессмысленные и бюрократические.

Однако безопасность участников исследования и достоверность получаемой информации являются наиболее важной целью любого исследования. Четкое соблюдение правил ССР дает гарантии, что качество проводимых исследований обеспечивает достижение этой цели.

Кто может быть исследователем

Квалификация и опыт

Исследователь должен иметь соответствующую профессиональную подготовку и необходимый опыт работы в области проводимого исследования Исследователь обязан предоставить спонсору свою профессиональную биографию – curriculum vitae (CV), с указанием настоящего места работы и занимаемой должности и любой другой информации, которая может иметь отношение к проведению планируемого исследования. Знание правил GCP и соответствующих регулирующих рекомендаций является существенным для исследователя, однако это не исключает привлечение новых исследователей, которые могут быть обучены им.

Время и доступность

У исследователя должно иметься достаточно времени для проведения исследования.

Время потребуется исследователю для:

· регулярных встреч с мониторами спонсора

· отбора и предварительного обследования пациентов, подлежащих включению в исследование

· регулярного обследования пациентов, включенных в исследование, что требует намного больше времени, чем обычное обследование пациентов

· проведения обучения с исследовательской командой и осуществления контроля за ходом исследования

· заполнения многочисленных документов исследования

· проведения встреч с аудиторами и инспекторами.

Исследователь также должен:

· иметь необходимое оборудование и ресурсы

· хорошую исследовательскую команду

· достаточное количество пациентов, подходящих для включения в исследование

· соблюдать требования GCP.

Выдержки из правил ICH GCP

4.1.1.
Исследователь должен иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять ответственность за надлежащее проведение клинического испытания. Исследователь должен обладать квалификацией, отвечающей действующим нормативным требованиям и подтверждаемой его curriculum vitae на настоящий момент и/или другими необходимыми документами, предъявляемыми по требованию спонсора, Экспертного совета/Комитета по этике и/или разрешительных Инстанций.

4.1.3.
Исследователь должен знать и соблюдать правила GCP и действующие нормативные требования.

4.2.2.
Исследователь должен надлежащим образом провести и завершить исследование в течение установленного срока.

4.2.3.
Исследователь должен иметь в своем распоряжении достаточное число квалифицированных сотрудников и соответствующие помещения в течение всего срока исследования для проведения его надлежащим и безопасным для испытуемых образом.

5.6.3.
Спонсор должен получить согласие исследователя/медицинского учреждения:

(а) проводить исследование в соответствии с правилами GCP и действующими нормативными требованиями (см. пункт 4.1.3.), а также с протоколом, согласованным со спонсором и утвержденным /одобренным Экспертным советом/Комитетом по этике (см. пункт 4.5.1);

Правило 1

Знай и соблюдай протокол исследования

Протокол исследования является уникальным документом, детально описывающим ход исследования.

Прочитай его

Все члены исследовательской команды должны ознакомиться с протоколом и знать протокол.

Прими его

Исследователь должен обсудить со спонсором все волнующие его моменты до начала исследования. Необходимо, чтобы исследователь согласился со всеми аспектами протокола.

Соблюдай его

Несоблюдение протокола, даже самое незначительное, может оказать большое влияние на результат исследования. Все отклонения от протокола должны быть документированы. GCP инспектора рассматривают несоблюдение протокола как серьезное нарушение, что может отразиться на авторитете исследователя и исследовательской команды.

Помни: в ходе исследования в протокол можно внести поправки только следуя документированной процедуре, согласованной со спонсором.

Сделай его доступным

Протокол должен быть доступен для чтения всем членам исследовательской команды в любое время. Каждый исследователь должен иметь копию протокола. Однако помните, что протокол является конфиденциальным документом, и его распространение должно контролироваться и документироваться.

Сохрани его

Копия окончательного протокола должна быть помещена в файл. Старые версии должны быть отмечены как устаревшие и убраны из общего файла для избегания недоразумений.

Выдержки из правил ICH GCP

4.5.1.
Исследователь/медицинское учреждение должны проводить испытание в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, при необходимости, с разрешительными инстанциями и утвержденным /одобренным Экспертным советом/Комитетом по этике. В подтверждение достигнутой договоренности исследователь/медицинское учреждение и спонсор подписывают протокол или отдельное соглашение.

4.5.2.
Исследователь не должен допускать никаких отклонений от протокола или вносить в него изменения без согласия спонсора и без предварительного рассмотрения и документально оформленного утверждения / одобрения поправки Экспертным советом/Комитетом по этике, кроме изменений для устранения угрозы здоровья испытуемых, или когда изменения затрагивают только материально-технические или административные аспекты исследования (например, замена монитора, изменение номера телефона).

4.5.3.
Исследователь или назначенный им сотрудник должны регистрировать любое отклонение от утвержденного протокола с указанием причин.

4.5.4.
Исследователь может отклониться от протокола или внести в него изменения для устранения непосредственной опасности, угрожающей испытуемым, без предварительного разрешения /санкции Экспертного совета/Комитета по этике. В кратчайшие сроки описание допущенного отклонения или изменения, их причина и, при необходимости, предлагаемая поправка к протоколу должны быть предоставлены:
(а) Экспертному совету/Комитету по этике для рассмотрения и утверждения/одобрения;

(b) спонсору для согласования;

(с) разрешительным инстанциям, если необходимо.

Правило 2

Выбери, обучи и зарегистрируй членов исследовательской команды

Регистрация членов исследовательской команды

Регистрация членов исследовательской команды, выполняющих важную работу, является обязательной. Необходимо указать имя каждого, занимаемую должность, время участия в исследовании (независимо от его продолжительности) и его конкретную роль в исследовании.

Биография исследователей (CV)

Все исследователи, которые занимаются набором пациентов, измерением показателей, заполнением карт испытуемых и получением информированного согласия пациента, должны представить, подписать и датировать свои биографии (CV), которые должны содержаться в файле исследования.

Информируй людей

Весь персонал, принимающий участие в исследовании: ко-исследователи или сотрудники исследователя, медсестры, администраторы и сотрудники смежных отделов (например, фармацевты) должны быть информированы об исследовании. Регулярно должны проводиться совещания о коде исследования.

обязанностями в испытании.

Регулярно обновляйте регистрацию персонала, занятого в проведении исследования. Для подтверждения того, что заполнение документации исследования проводят только те, кому это поручено, необходимы их подписи и инициалы.

Выдержки из правил ICH GCP

1.34. Исследователь

Физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического испытания в исследовательском центре. Если испытание проводится коллективом сотрудников исследовательского центра, исследователем (основным исследователем) является руководитель коллектива. См. «сотрудник исследователя».

1.56. Сотрудник исследователя

Член исследовательского коллектива (например, интерн, ординатор, научный сотрудник), находящийся в подчинении у исследователя и уполномоченный им для выполнения процедур клинического испытания. См. также «исследователь».
4.1.5.
Исследователь ведет список квалифицированных сотрудников, которым он поручает определенные обязанности по проведению исследования.

4.2.4.
Исследователь должен убедиться в том, что весь персонал, принимающий участие в проведении исследования, ознакомлен с протоколом, информацией об исследуемом препарате, а также со своими функциями и обязанностями в испытании.

4.3.1.
Квалифицированный врач (или стоматолог, если это необходимо), являющийся исследователем или его сотрудником, несет ответственность за все решения по вопросам оказания медицинской (стоматологической) помощи в рамках исследования.

Правило 3

Правильно регистрируй данные

Заполняйте карты испытуемых – case report form (CRF) полностью и разборчивым почерком.

Старайтесь записывать всю необходимую информацию.

Под исправлениями ставьте свои инициалы и дату исправления.

Все исправления должны быть сделаны разборчиво, запрещается писать новые данные поверх написанных ранее.

Оставляйте ранее написанную информацию доступной для чтения.

Не используйте замазку.

Помните: материалы, которые Вы используете для первичных записей, (первичная документация) являются официальным документом и должны быть сохранены. Не используйте для записей клочки бумаги.

Выдержки из правил ICH GCP

4.9.1.

Исследователь обеспечивает точность, полноту, аккуратность записей и своевременное предоставление спонсору карт испытуемых и другой отчетной документации.

4.9.2.
Данные в картах испытуемых должны соответствовать первичной документации, из которой они перенесены. Все расхождения должны быть объяснены.

4.9.3.
Любые дополнения или исправления в карте испытуемого должны позволять прочитать первоначальную запись (т.е. должен быть сохранен «документальный след») и должны быть подписаны, датированы и, при необходимости, объяснены. Это относится к изменениям и исправлениям, как в бумажной, так и в электронной форме карты испытуемого (см. пункт 5.18.4 (п)).

Спонсор должен проинструктировать исследователя и/или его сотрудников о порядке внесения исправлений. У спонсора должна быть стандартная процедура по порядку внесения изменений или исправлений в карты испытуемых, согласно которой все они должны быть зарегистрированы, обоснованы и согласованы с исследователем. Исследователь должен хранить записи об этих изменениях и исправлениях.

Правило 4

Убедитесь в наличии необходимого оборудования

Монитору исследования будет необходимо получить подтверждение в соответствии используемого для исследования оборудования (например: сфигмоманометров, спирометров, холодильников).
Исследователь для удобства может пользоваться аббревиатурой «SСАМ» при проверке оборудования.

Соответствие

В ходе исследования должно быть использовано оборудование, указанное в протоколе

Калибровка

Некоторые приборы нуждаются в регулярной калибровке (например: спирометры, аппараты для пациент-контролируемой анальгезии). Протоколы калибровки должны быть доступны для проверки монитора.

Доступность

Убедитесь в возможности использования оборудования от начала до конца исследования, т.к. возможно, что уже (вне протокола) существует очень высокая потребность в его использовании.

Проверка оборудования

Все оборудование необходимо регулярно проверять. Протоколы проверок должны сохраняться и быть доступны для монитора исследования.

Не думайте, что все знают, как правильно пользоваться аппаратурой. Необходимо проведение дополнительного обучения для исключения ошибок в ходе исследования.

Выдержки из правил ICH GCP

4.2.3.

Исследователь должен иметь в своем распоряжении достаточное число квалифицированных сотрудников и соответствующие помещения в течение всего срока исследования для проведения его надлежащим и безопасным для испытуемых образом.

5.18.4. Обязанности монитора

Выполняя следующие функции, монитор в соответствии с требованиями спонсора следит за тем, чтобы исследование проводилось и документально оформлялось должным образом:
(b) убеждается в том, что исследователь и персонал обладают необходимой квалификацией, опытом и возможностями для проведения исследования (см. пункты 4.1, 4.2, 5.6), и что помещения, отведенные для целей исследования, включая лаборатории и оборудование, соответствуют должным требованиям к проведению исследования безопасным и должным образом на протяжении всего срока испытания.

Правило 5

Максимально защити участников исследования

Этика

До начала исследования исследователь должен получить письменное одобрение Независимого комитета по этике:

· Окончательной версии протокола исследования

· Формы информированного согласия

· Информации, предоставляемой участникам исследования

· Методам набора участников исследования (реклама, объявление)

Должны быть соблюдены условия национальных и местных Комитетов по этике.

Получение одобрения только со стороны председателя Комитета по этике является недостаточным.

Форма информированного согласия

· Участники исследования должны быть полностью осведомлены о ходе исследования

· Информация должна быть изложена устно и письменно, и должна включать 21 пункт, представленный в приложении.

· Участникам исследования должно быть предоставлено достаточно времени, чтобы они могли задать вопросы и принять решение.

· Добровольное информированное согласие должно быть обязательно получено и подписано до начала выполнения процедур, указанных в протоколе исследования.

· Форма информированного согласия должна быть подписана и датирована как исследователем, так и участником исследования одновременно.

· При появлении новой важной информации, имеющей отношение к исследованию, может потребоваться повторное подписание новой формы информированного согласия.

· Для лиц, относящихся к уязвимым контингентам, и для тех, кто не способен читать, существуют специальные процедуры.

Выдержки из правил ICH GCP

ЭТИКА
3.1.2.
Экспертный совет/Комитет по этике получает на рассмотрение следующие документы: протокол исследования и поправки к нему; форму письменного информированного согласия и его последующие редакции; материалы для привлечения испытуемых к участию в исследовании (например, рекламные объявления); Брошюру исследователя; имеющуюся информацию по безопасности исследуемого препарата; информацию о выплатах и компенсациях испытуемым; curriculum vitae исследователя на настоящий момент и/или другие материалы, подтверждающие его квалификацию; любые другие документы, которые могут потребоваться Экспертному совету/Комитету по этике для исполнения своих обязанностей.

3.2.3.
На официальных заседаниях Экспертный совет/Комитет по этике принимает решения при наличии кворума, определенного соответствующей стандартной процедурой.

4.4.1.
Исследователь/медицинское учреждение не начинают испытание до тех нор, пока Экспертный совет/Комитет по этике не утвердит/одобрит с указанием даты протокол исследования, форму письменного согласия, ее новые редакции, материалы для привлечения испытуемых к участию в исследовании (например, рекламные объявления) и другие предназначенные для предоставления испытуемым материалы.

4.4.2.
Вместе с другими документами исследователь/медицинское учреждение должны предоставить Экспертному совету/Комитету по этике копию Брошюры исследователя в последней редакции. Если Брошюра исследователя редактируется в процессе испытания, исследователь / медицинское учреждение предоставляют Экспертному совету/Комитету по этике экземпляр Брошюры исследователя в новой редакции.

4.4.3.

Во время испытания исследователь/медицинское учреждение должны предоставить Экспертному совету/Комитету по этике все подлежащие рассмотрению документы

СОГЛАСИЕ
4.8.1.
При получении и документальном оформлении информированного согласия исследователь должен соблюдать действующие нормативные требования, придерживаться правил GCP и основополагающих этических принципов Хельсинкской декларации. Исследователь/медицинское учреждение не начинают испытание пока Экспертный совет/Комитет по этике не утвердит/одобрит в письменном виде форму письменного информированного согласия и другие материалы, предназначенные для предоставления испытуемым.

4.8.2.
Форма информированного согласия и другие предоставляемые испытуемым материалы пересматриваются по мере появления информации, способной повлиять на согласие испытуемого. Новые редакции письменного согласия и других предоставляемых испытуемым материалов предварительно утверждаются/одобряются Экспертным советом/Комитетом по этике. Испытуемый или его законный представитель должны быть своевременно ознакомлены с новой информацией, способной повлиять на желание испытуемого продолжить участие в исследовании. Факт сообщения этой информации должен быть документально подтвержден.

4.8.3.
Ни исследователь, ни его сотрудники не должны оказывать давление на испытуемого или вызывать у него необоснованную заинтересованность в участии или продолжении участия в исследовании.

4.8.4.
Ни устная информация, ни письменные материалы об исследовании, включая форму письменного согласия, не должны содержать формулировок, прямо вынуждающих испытуемого или его законного представителя отказаться от своих законных прав или допускающих подобное толкование. Они также не должны содержать заявлений, освобождающих исследователя, медицинское учреждение, спонсора или его представителей от ответственности за допущенную халатность, или формулировок, позволяющих подобную интерпретацию.

4.8.5.
Исследователь или назначенный им сотрудник должны в полной мере проинформировать испытуемого или, если испытуемый не способен дать согласие на основе ознакомления, его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе ознакомить его с информационными материалами, утвержденными/одобренными Экспертным советом/Комитетом по этике.

4.8.6.
Устная информация и письменные материалы об исследовании, включая форму согласия, по возможности не должны содержать специальных терминов и должны быть понятны испытуемому или его законному представителю и, если потребуется, незаинтересованному свидетелю.

4.8.7.
Исследователь или его сотрудник должны до получения информированного согласия дать испытуемому или его законному представителю достаточное количество времени для принятия решения об участии в исследовании и предоставить возможность запросить информацию о подробностях испытания. Испытуемый или его законный представитель должны получить исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании.

4.8.8.

До включения испытуемого в исследование он сам или его законный представитель и лицо, проводившее разъяснительную беседу, подписывают и датируют форму письменного согласия.

4.8.9.
Если испытуемый или его законный представитель не умеют или не могут читать, в течение всей разъяснительной беседы должен присутствовать незаинтересованный свидетель. После того, как испытуемому или его законному представителю прочитали и разъяснили форму письменного согласия и другие материалов, испытуемый или его законный представитель дают устное согласие на участие испытуемого в исследовании и, если способны, подписывают и датируют форму согласия. После этого свидетель также ставит дату и подпись на форме письменного согласия, чем подтверждает, что информация, содержащаяся в этом документе и других материалах, разъяснена и понята испытуемым или его законным представителям и что согласие на участие в исследовании дано добровольно.

Правило 6

Точно предусмотри и регистрируй набор участников исследования

· Планируй количество возможных испытуемых, как на основании ретроспективных данных, так и, исходя из современной информации — не гадайте! Критерии включения в исследование могут не допустить к участию многих потенциальных испытуемых. Некоторые потенциальные участники, соответствующие критериям отбора, сами не захотят принимать участие в исследовании.

· При наборе участников исследования необходимо четко соблюдать критерии включения и исключения.

· Регистрируйте выбранных и включенных участников исследования (записывайте полное имя, номер в исследовании, медицинский или идентификационный номер).

· Проведение клинических испытаний отнимает много времени и сил – часто бывает сложно набрать подходящих пациентов. Если у Вас будут возникать проблемы, Вы сможете проконсультироваться у монитора.

· Никогда не включайте под чьим-то давлением в исследование неподходящих участников.

· Участники исследования могут выйти из исследования в любое время, постарайтесь выяснить и зарегистрировать причину.

Выдержки из правил ICH GCP

4.2.1.
Исследователь должен продемонстрировать (например, на основании ретроспективных данных) способность набрать необходимое число испытуемых, соответствующих критериям отбора, в установленные сроки.

4.3.4.
Хотя испытуемый и не обязан сообщать о причинах, побудивших его досрочно прервать участие в испытании, исследователь должен попытаться выяснить эти причины, не нарушая при этом прав испытуемого.

Правило 7

Тщательно веди учет исследуемого препарата

Точно заполняйте документы по учету исследуемого препарата:

· полученного от спонсора,

· содержащегося в исследовательском центре,

· выданного пациентам,

· возвращенного каждым пациентом,

· возвращаемого спонсору.

Следуйте инструкциям по хранению исследуемого препарата.

Поощряйте пациентов возвращать пустые упаковки от использованных препаратов и неиспользованные упаковки лекарств, что позволит оценить соблюдение ими режима приема препарата - compliance.
Не выбрасывайте и не уничтожайте упаковки от использованных препаратов, спонсоры подскажут, что надо с ними делать.

Выдержки из правил ICH GCP

4.6.1.
Ответственность за учет исследуемого препарата в исследовательском центре возлагается на исследователя/медицинское учреждение.

4.6.2.
В тех случаях, когда это разрешено или требуется, исследователь/медицинское учреждение могут/должны передать некоторые или все обязанности по учету исследуемого препарата провизору или иному специалисту, находящемуся в подчинении исследователя или являющемуся сотрудником медицинского учреждения.

4.6.3.
Исследователь/медицинское учреждение и /или провизор или иной специалист, назначенный исследователем /медицинским учреждением должны вести учет доставки препарата в исследовательский центр, проводить его инвентаризацию, регистрировать расход на каждого испытуемого, возврат спонсору или другие способы утилизации неиспользованного препарата. В журнале учета указываются даты, количество, номера партий/серий, сроки хранения (если установлены) и коды исследуемого препарата и испытуемого. Исследователь ведет записи о получении испытуемыми исследуемого препарата в предусмотренных протоколом дозах.

4.6.4.
Исследуемый препарат должен храниться в соответствии с инструкциями спонсора (см. пункты 5.13.2 и 5.14.3) и действующими нормативными требованиями.

4.6.5.
Исследователь должен гарантировать использование исследуемого препарата только согласно утвержденному протоколу.

4.6.6.

Исследователь/медицинское учреждение или назначенный ими сотрудник должны объяснить правила приема исследуемого препарата всем испытуемым и проверять через определенные промежутки времени (в зависимости от характера исследования) соблюдение испытуемыми этих правил.

Обязательно объясните каждому пациенту: когда и как ему следует принимать исследуемый препарат.

Уверенность в соблюдении пациентом правильного режима приема препарата - важна для исследования

Правило 8

Правильно и своевременно оповещай о побочных эффектах

Нежелательные явления

Нежелательным явлением называется любое неблагоприятное клиническое проявление – adverse event (AE), наблюдающееся у пациента, получающего лекарственный препарат. АЕ не обязательно должно быть
связано с проводимым лечением. Все нежелательные явления должны записываться в CRF, в том числе широко распространенные!

Например - падение пожилого человека на скользкой дороге, приводящее к перелому руки, тоже должно быть оформлено как нежелательное явление.

Если в развитии нежелательного явления может быть найдена связь с назначенной терапией, то оно расценивается как побочный эффект на лекарственный препарат – adverse drug reaction (ADR). Например, если падение произошло из-за развившегося головокружения при приеме исследуемого препарата, то это будет побочный эффект на лекарственный препарат.

Патологические изменения лабораторных показателей также относятся к нежелательным явлениям.

Серьезные нежелательные явления

Определенная группа нежелательных явлений выделена в категорию серьезных нежелательных (негативных) явлений – serious adverse events (SAE). Определение серьезных нежелательных явлений исследователи могут найти в протоколе испытания.

При появлении серьезных нежелательных явлений исследователь, если не указано иначе в протоколе испытания, должен незамедлительно сообщить об этом спонсору.

Уведомление спонсора необходимо провести по телефону или факсу в течение 24 часов от регистрации серьезного нежелательного явления.

В руководстве ICH GCP серьезное нежелательное явление описывается как явление:

· приводящее к смерти

· представляющее угрозу для жизни

· сопровождающееся госпитализацией

· удлиняющее срок госпитализации, имеющей место на момент исследования

· приводящее к стойкой или значительной потере трудоспособности/инвалидности или вызвавшее врожденный порок развития.

После получения сообщения спонсор исследования должен начать официальную процедуру по сбору необходимой информации и уведомления Уполномоченных на то органов здравоохранения.

Выдержки из правил ICH GCP

1.1.

Побочные лекарственные эффекты (ADR).

В рамках предрегистрационного клинического исследования нового лекарственного средства или его изучения по новым показаниям, особенно в случае, если терапевтические дозы препарата а точно не установлены, к побочным лекарственным эффектам следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного препарата. Термин «связанные с введением лекарственного препарата» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между лекарственным средством и негативным проявлением, т.е. взаимосвязь нельзя исключить.

В отношении зарегистрированных лекарственных препаратов этот термин означает все отрицательные или непредвиденные эффекты, связанные с введением лекарственного препарата в обычных дозах, использующихся для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, или в целях модуляции физиологических функций.

1.2.
Негативные проявления (АЕ). Любые неблагоприятные клинические проявления, выявленные у больного или испытуемого, которому был введен лекарственный препарат, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Таким образом, негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения лабораторных показателей), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного (исследуемого) препарата, независимо от наличия причинной связи с его применением.

4.3.2.
В течение и после окончания участия испытуемого в исследовании исследователь/медицинское учреждение должны обеспечить оказание испытуемому необходимой медицинской помощи в случае любых выявленных в ходе исследования негативных проявлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь/медицинское учреждение обязаны сообщить испытуемому о необходимости лечения интеркуррентных заболеваний, выявленных в ходе исследования

4.11.1.
Исследователь должен незамедлительно уведомить спонсора обо всех серьезных негативных проявлениях (SAE), кроме определенных в протоколе или другом документе (например, в Брошюре исследователя), как не требующих представления экспресс-отчета. Вслед за немедленным уведомлением о серьезном негативном проявлении должен следовать подробный письменный отчет. Оба отчета должны идентифицировать испытуемых по их индивидуальным кодам, а не по фамилии, адресу или другим данным, позволяющим установить личность испытуемого. Исследователь должен соблюдать действующие нормативные требования, регламентирующие предоставление отчетов о серьезных непредвиденных побочных лекарственных эффектах разрешительным инстанциям и Экспертному Совету/Комитету по этике.

4.11.2.
В соответствии с требованиями к отчетности и в сроки, определенные спонсором в протоколе, исследователь должен сообщать спонсору о негативных проявлениях и/или патологических изменениях лабораторных параметров, предусмотренных протоколом для оценки безопасности.

4.11.3.
Вместе с сообщением о смерти испытуемого исследователь должен предоставить по требованию Экспертного Совета/Комитета по этике любую дополнительную информацию (например, протокол вскрытия и посмертный эпикриз).

Правило 9

Убедитесь в качестве лабораторных исследований

Убедитесь в том, что сотрудники лаборатории осведомлены о требованиях, предъявляемых к исследованию, и с ними подписан официальный договор.

Внимательно следите за качеством собранных анализов, - своевременно их проводите и храните согласно протоколу. Часто приходится отправлять анализы в центральную лабораторию с помощью курьерской или почтовой службы, при этом необходимо следить за правильным оформлением документов по транспортировке анализов.

Следуйте инструкциям по сбору анализов, описанным в протоколе исследования, - во многих исследованиях необходимо использование вакутейнеров. Убедитесь, что люди, ответственные за сбор анализов, знают о требованиях, указанных в протоколе.

Специальный человек должен просматривать все анализы и давать разъяснения при появлении патологических изменений со стороны лабораторных показателей. Исследователи должны отслеживать данные изменения
до их возвращения к нормальным значениям. Помните, что в некоторых случаях патологические изменения лабораторных показателей расцениваются как нежелательные явления, для уточнения смотрите протокол исследования.

Лаборатория должна предоставить следующие данные:

· существующие нормы лабораторных показателей

· детали аналитических методов

· информацию, подтверждающую качество проведенных исследований

Выдержки из правил ICH GCP

4.3.2.

В течение и после окончания участия испытуемого в исследовании Исследователь/медицинское учреждение должны обеспечить оказание испытуемому необходимой медицинской помощи в случае любых выявленных в ходе исследования негативных проявлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь/медицинское учреждение обязаны сообщить испытуемому о необходимости лечения интеркуррентных заболеваний, выявленных в ходе испытания

8.2.
Перед началом клинической фазы исследования.

На стадии подготовки исследования следует создать и поместить в архив следующие документы:

8.2.11.
Нормальные значения/границы нормы для клинических / лабораторных / инструментальных тестов/исследований, предусмотренных протоколом

8.2.12.
Клинические /лабораторные/инструментальные тесты / исследования:

— сертификация или аккредитация или

— внутренний и/или внешний контроль качества

— другие методы верификации (если требуется).

8.3.
Во время клинической фазы исследования.

В ходе исследования к вышеперечисленным документам добавляют новые документы в подтверждение того, что вся обновляемая информация документально оформляется по мере ее поступления.

8.3.6.
Изменения нормальных значений/границ нормальных значений для клинических / лабораторных /инструментальных тестов / исследований, предусмотренных протоколом

8.3.7.
Изменения в процедурах клинических/ лабораторных /инструментальных тестов / исследований:

— сертификация или аккредитация или

— внутренний и/или внешний контроль качества

— другие методы верификации (если требуется)

Правило 10

Храни документы в файлах и архивах

Если не документировано, то этого не было!

Следовать правилам GCP - это одно, а доказать, что это было сделано - это другое. Для того, чтобы исследование было правдоподобным для контрольно-разрешительных инстанций, исследователи должны быть готовы показать, что исследование проведено в соответствии с правилами GCP. Это означает, что любое, связанное с исследованием действие, должно быть документировано.

Исследователь должен сформировать специальный файл для хранения всех необходимых документов. Файл может быть в виде папки-переплета или специального ящичка.

* Все документы, имеющие отношение к исследованию, должны храниться в безопасном и конфиденциальном месте.

* Не оставляйте документы так, чтобы их видели посторонние люди и могли что-нибудь изъять из них.

* Контролируйте доступ к документам, чтобы не допустить пропажу каких-либо важных документов.

* Следующие документы должны храниться только у исследователя:

· Первичные документы - карта пациента (история болезни), рентгенограммы, оригинальные отчеты

· информированные согласия

· список, включенных пациентов

Относитесь к этим документам, как к «золотым» и следите, чтобы они никуда не пропали и не были уничтожены преждевременно.

· После окончания испытания исследователь должен сохранять документы в течение длительного времени, иногда до 15 лет! Выделите специальное место для хранения - спонсор исследования может помочь в этом вопросе. Не уничтожайте документы до получения согласия спонсора.

· Четко отмечайте в истории болезни пациента, что он принимал участие в исследовании, - для этого будет достаточно сделать соответствующую пометку на обложке и, имеющей к этому отношение, странице истории болезни пациента.

Выдержки из правил ICH GCP

2.11.

Необходимо обеспечить конфиденциальность документов, позволяющих установить личность испытуемого, при соблюдении прав на неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность, гарантированную действующими нормативными требованиями.

4.9.4.
Исследователь/медицинское учреждение должны вести документацию по исследованию согласно разделу 8 «Основные документы клинического исследования» и действующим нормативным требованиям. Исследователь/медицинское учреждение должны принимать меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение этих документов.

4.9.5.
Основные документы должны храниться не менее 2 лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в стране-участнице ICH, или после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Эти документы должны храниться в течение более длительного срока, если это предусматривается действующими нормативными требованиями или договором со спонсором. Спонсор должен поставить исследователя/медицинское учреждение в известность об истечении срока хранения документации (см. пункт 5.5.12).

5.5.12.
Спонсор сообщает исследователю/медицинскому учреждению в письменной форме о необходимости хранить документацию по исследованию и уведомляет его об истечении срока хранения.

Правило 11

Стремись к наивысшему качеству данных исследования

Успех каждого клинического испытания зависит от качества и достоверности собранной и проанализированной информации.

Исследователь дол жен убедиться в том, что:

Все лица, собирающие информацию, владеют методиками ее сбора. В клинических испытаниях часто используются не рутинные методы, поэтому, тренировка и практическое умение применять знания, необходимы для гарантии правильного выполнения исследования.

Вся информация, полученная в ходе исследования, должна быть записана в CRF. Идеально, если основные моменты, связанные с исследованием, параллельно зафиксированы в истории болезни пациента. Это позволило бы воссоздать ход исследования в случае потери CRF.

Используйте CRF и протокол для контроля полноты проведенных исследований. Всегда старайтесь собирать информацию в указанные сроки (дату и время).

Проверка первичных данных

Мониторы, аудиторы и официальные инспектора будут проверять CRF и карты пациентов (истории болезни) с целью проверки первичных данных - source data verification (SDV). Это проводится в каждом центре в каждом исследовании, проводимом по GCP.

SDV включает в себя сравнение монитором данных, указанных в CRF с данными карты пациента (истории болезни) и другими первичными данными. Главной целью этого является подтверждение того, что вся информация в CRF соответствует действительности и правильно оформлена. Этот процесс является контролем качества.

При обнаружении ошибок, монитор обсудит их с исследователем и укажет на то, что данные должны быть исправлены соответствующим образом.

Выдержки из правил ICH GCP

1.21. Прямой доступ

Разрешение на изучение, анализ, проверку и копирование каких-либо документов и отчетов клинического испытания. Все имеющие право прямого доступа лица (например, национальные или зарубежные разрешительные инстанции, мониторы и аудиторы спонсора), должны принимать разумные меры предосторожности для соблюдения нормативных требований по сохранению анонимности и конфиденциальности информации.

1.51. Первичные данные

Необходимая для воссоздания картины клинического испытания и его оценки информация, содержащаяся в исходных записях или их заверенных копиях, отражающих результаты клинического обследования, наблюдения или других действий в рамках исследования. Первичные данные содержатся в первичной документации (подлинники или их заверенные копии).

4.1.4.
Исследователь/медицинское учреждение не должны препятствовать проведению мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции со стороны разрешительных инстанций.

4.9.1.
Исследователь обеспечивает точность, полноту, аккуратность записей и своевременное предоставление спонсору карт испытуемых и другой отчетной документации.

4.9.7.
По требованию мониторов, аудиторов, Экспертного совета/Комитета по этике или разрешительных инстанций исследователь/медицинское учреждение должны обеспечить им прямой доступ ко всей относящейся к исследованию документации.

5.18.4. Обязанности монитора

Монитор(ы) в соответствии с требованиями спонсора следит за тем, чтобы исследование проводилось и документально оформлялось должным образом:

(k) Следит за тем, чтобы информация в первичных и других документах исследования была точной, исчерпывающей и заносилась своевременно.

(m) Сверяет записи в картах испытуемых с первичными и другими документами на предмет полноты и точности представленных в них данных. С особой тщательностью монитор проверяет:

(i) данные, сбор которых предусмотрен протоколом исследования, правильно переносятся в карту испытуемого и соответствуют данным первичной документации;

(ii) любые изменения дозы исследуемого препарата и/или проводимой терапии документально оформляются для каждого испытуемого;

(iii) негативные проявления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в карте испытуемого в соответствии с требованиями протокола;

(iv) в карту испытуемого заносятся сведения о пропущенных испытуемым визитах к врачу, обследованиях и осмотрах;

(v) все случаи исключения и выбывания испытуемых из исследования регистрируются и объясняются.

(n) Сообщает исследователю об ошибочных, пропущенных и неразборчивых записях в карте испытуемого. Монитор следит за тем, чтобы необходимые исправления, добавления или вычеркивания были сделаны, датированы, объяснены (если необходимо) самим исследователем или уполномоченным им сотрудником.

Правило 12

Информируй всех полностью о ходе исследования

Хорошие взаимоотношения с людьми являются залогом успешного исследования: информируйте людей и сами будьте в курсе событий.

Исследователь должен:

· Читать и обращаться к Брошюре исследователя, которая предоставляет информацию по исследуемому препарату

· Убедиться, что весь персонал, принимающий участие в испытании, полностью осведомлен о ходе исследования (включая все поправки, принятые в ходе исследования), и имеет доступ к документам, относящимся к исследованию.

· Ясно определить, кто из сотрудников, за какой аспект исследования отвечает.

· Убедиться, что пациенты, участвующие в исследовании, информированы об исследовании и знают, что от них потребуется.

· Сообщить лечащему врачу (семейному/участковому) пациента о предстоящем исследовании (если принято).

· Информировать монитора при возникновении каких-либо проблем.

· Незамедлительно осведомлять спонсора при появлении серьезных нежелательных явлений и информировать о дальнейшем развитии событий и исходе.

· Информировать Комитет по этике об окончании исследования или о его досрочном завершении.

· Информировать всех членов исследовательской команды и других заинтересованных лиц о результатах исследования.

· Следить за развитием непредвиденных ситуаций после окончания исследования и информировать об этом спонсора.

Выдержки из правил ICH GCP

4.1.2.
Исследователь должен внимательно ознакомиться со способом надлежащего применения исследуемого препарата, согласно протоколу, текущей редакции Брошюры исследователя, инструкции по применению препарата и другим источникам информации, полученным от спонсора.

4.3.3.
Исследователю следует сообщить участковому (семейному) врачу об участии испытуемого в исследовании, если испытуемый наблюдается у участкового (семейного) врача и не возражает против этого.

4.13.
Итоговый отчет(ы) исследователя.

Исследователь должен сообщить администрации медицинского учреждения о завершении клинического испытания. Исследователь/медицинское учреждение должны предоставить резюме результатов исследования в Экспертный совет/Комитет по этике, а также любые отчеты в разрешительные инстанции по их требованию.

См. также пп. 4.1.3., 4.4., 4.10., 4.12.

Приложение

Информирование участников исследования

21 вопрос, который должен быть обсужден с потенциальным участником исследования и включен в листок информации для пациента (участника исследования):

1. Испытание проводится с целью научного исследования

2. Цель испытания

3. Лечение, назначаемое в ходе испытания, и возможность рандомизированного подхода к его назначению

4. Процедуры, проводимые в исследовании, включая инвазивные

5. Обязанности участника исследования

6. Экспериментальные аспекты исследования

7. Возможные осложнения и неудобства для пациента и, в случае необходимости, для эмбриона, плода, грудного ребенка

8. Предполагаемая польза от участия в исследовании. Если участие в исследовании не предполагает никаких положительных с медицинской точки зрения результатов, пациенты должны быть заранее предупреждены об этом

9. Альтернативное лечение или процедуры, которые могут быть доступны, их сравнительная польза и риск

10. Компенсация или лечение, которое может быть предложено пациенту в случае вреда, нанесенного в ходе исследования

11. Возможное вознаграждение за участие в исследовании

12. Возможные денежные траты в ходе исследования

13. Участие в исследовании на добровольной основе и возможность отказа от участия или выхода из исследования в любое время, без каких-либо взысканий, или потери возможности получения медицинской помощи

14. Прямой доступ мониторов, аудиторов, представителей Экспертного совета/Комитета по этике и регуляторных органов к первичной медицинской документации пациента для контроля правильности информации, используемой в ходе исследования, с гарантией не нарушения конфиденциальности, в той мере, в какой это разрешено законом. Уведомление пациента о том, что подписание им или его законным представителем информированного согласия предоставляет право из такой доступ.

15. Документы, идентифицирующие личность пациента будут содержаться конфиденциально в той мере, в какой это разрешено законом, и не будут становиться достоянием общественности. При публикации результатов исследования, информация о пациентах, принимавших участие в исследовании, не будет разглашаться

16. Пациент или его законный представитель будут осведомлены заблаговременно при появлении новой информации, которая сможет повлиять на решение пациента продолжать участие в исследовании

17. Пациентам должна быть предоставлена информация о том, к кому можно обращаться в случае появления вопросов о ходе исследования или правах пациента, и к кому обращаться в случае вреда, полученного в ходе исследования

18. Пациенты должны знать, при каких условиях и по какой причине, их участие в исследовании может быть прекращено

19. Предполагаемая продолжительность исследования

20. Приблизительное количество участников исследования

21. Факт уведомления лечащего врача пациента в случае его согласия на участие в исследовании.